Научные статьи

В. Н. Солопов, Н. А. Колганова, А. Г. Чучалин

СОВРЕМЕННАЯ БРОНХОЛИТИЧЕСКАЯ И ОТХАРКИВАЮЩАЯ
ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ
Кафедра внутренних болезней (зав. — акад. АМН СССР проф. А. Г. Чучалин)
педиатрического факультета 2 ММИ им. Н. И. Пирогова

Одним из ведущих звеньев в патогенезе хронических неспецифических заболеваний легких является нарушение бронхиальной проходимости. Клинические проявления обструктивного синдрома (одышка, затруднение дыхания, пароксизмальные приступы удушья, непродуктивный кашель, аускультативная картина) определяются патогенетическими особенностями его развития. В настоящее время описаны 6 основных механизмов нарушения бронхиальной проходимости [1]: 1) бронхоспазм; 2) воспалительные изменения бронхов (отек слизистой, клеточная инфильтрация); 3) нарушение мукоцилиарного транспорта — МЦТ (цилиарная недостаточность, изменение реологических свойств и гиперсекреция слизи); 4) гиперпластические нарушения (утолщение и фиброзные изменения, стеноз и облитерация); 5) трахеобронхиальная дискинезия; 6) экспираторный коллапс мелких бронхов вследствие снижения эластических свойств легких.
Наиболее важны в клиническом аспекте бронхоспастический механизм и нарушение МЦТ, так как они являются ведущими в патогенезе обструкции и в значительной степени обратимы. Вместе с тем именно эти нарушения наиболее доступны воздействию лекарственной терапии. Необходимость назначения наиболее эффективной, индивидуальной в каждом конкретном случае терапии всегда требует решения вопроса о преобладающем механизме развития обструктивного синдрома. Клинико-лабораторное обследование позволяет провести дифференциальную диагностику между бронхоспастическим и обтурационным механизмами нарушения бронхиальной проходимости. Бронхоспастический механизм нарушения бронхиальной проходимости имеет следующие особенности. Наиболее часто возникают пароксизмальные приступы удушья и затрудненного дыхания, после купирования которых состояние улучшается. Затруднение отхождения мокроты и непродуктивный кашель отмечаются только во время приступов, в межприступный период откашливается небольшое количество мокроты умеренной вязкости. Симпатомиметики значительно облегчают состояние больных, а отхаркивающие средства существенного эффекта не дают. При аускультации в легких чаще выслушиваются сухие высокотональные хрипы, и покашливание не изменяет их локализацию. Исследование функции внешнего дыхания выявляет нарушение бронхиальной проходимости преимущественно на уровне мелких бронхов, а пробы с бронхолитиками положительны: коэффициент бронходилатации после приема симпатомиметика превышает 25%. Показатели МЦТ характеризуются неизмененной его скоростью — время полного выведения индикаторных веществ не более 6-30 ч [3], реологические свойства мокроты умеренно повышены или нормальные. В этом случае больным назначают преимущественно бронхолитическую терапию (производные теофиллина, симпатомиметики).
Обтурационный механизм развития нарушений бронхиальной проходимости вследствие расстройства МЦТ имеет другие особенности. Приступы затрудненного дыхания развиваются у больных постепенно, намечается тенденция к нарастающему ухудшению состояния, наблюдаются постоянное затруднение отхождения мокроты, увеличение ее количества и значительное повышение вязкости. Применяемые симпатомиметики неэффективны, хороший эффект дают отхаркивающие препараты — обильное отхождение мокроты на продолжительное время уменьшает затруднение дыхания. При аускультации в легких чаще выслушиваются низкотональные сухие и на отдельных участках влажные хрипы, покашливание изменяет их локализацию. Исследование функции внешнего дыхания выявляет нарушение бронхиальной проходимости преимущественно на уровне крупных и средних бронхов, пробы с бронхолитиками отрицательны — коэффициент бронходилатации после приема симпатомиметика менее 25%. Показатели МЦТ характеризуются снижением его скорости (время полного выведения индикатора превышает 30 ч, высокими вязкоэластическими и адгезионными свойствами мокроты [3]. В этом случае больному показана терапия, улучшающая бронхиальный дренаж (отхаркивающие средства по дифференцированной схеме, дренажные положения и др.).
В ряде случаев нарушение бронхиальной проходимости носит смешанный характер, причем механизмы развития обструктивного синдрома могут сочетаться или быть преходящими. Длительно сохраняющийся бронхоспастический синдром может маскировать нарушения МЦТ, и наоборот. В таких случаях терапия должна быть комбинированной или корригироваться по мере выявления тех или иных особенностей.
Как указывалось выше, лечение больных с бронхоспастическим механизмом нарушения бронхиальной проходимости должно проводиться преимущественно бронхолитическими препаратами. В современной клинической практике наиболее широко применяемыми бронхолитическими средствами являются препараты теофиллина и бета-2-симпатомиметики. Они не только обладают бронходилатирующими свойствами, но и стимулируют цилиарную функцию, что определяет их эффективность при различных механизмах развития обструктивного синдрома. Наиболее эффективный путь введения препаратов теофиллина (эуфиллин, аминофиллин и пр.) внутривенный. Внутримышечный и пероральный пути введения неэффективны вследствие невозможности создания терапевтических концентраций препаратов в крови. Необходимость создания и поддержания высоких концентраций этих препаратов в крови поставили задачу разработки пролонгированных препаратов этой группы, к которым относятся выпускаемый за рубежом теодур и отечественный теолонг, действующие в течение 12 ч. Назначение этих препаратов в дозе до 600 мг в сутки обеспечивает создание эффективной терапевтической концентрации их в течение суток, обеспечивающей длительный бронхолитический эффект. Действие пролонгированных препаратов продолжительно, но развивается медленно, поэтому оптимальным является их сочетание с ингаляционными бронхолитиками. К препаратам этой группы относятся бета-2-агонисты (беротек, вентолин и др.). а также атровент (ипратропиум бромид) — антихолинергическое средство. Действие бета-2-агонистов, селективно стимулирующих бета-2-рецепторы бронхиального дерева, преимущественно проявляется в терминальных отделах респираторного тракта, в которых в основном и локализованы рецепторы [2]. В отличие от бета-2-агонистов, действие атровента эффективно проявляется и на уровне средних и крупных бронхов вследствие равномерного распределения холинорецепторов по бронхиальному дереву. Другой отличительной особенностью атровента является медленно развивающееся, но длительно сохраняющее действие (4-6 ч). Разные уровни действия в респираторном тракте и фармакодинамика указанных препаратов совершенно логично поставили задачу сочетанного их применения, что достигнуто в комбинированном препарате беродуал (беротек + атровент), выпускаемом в виде дозированного аэрозоля, а также раствора для ингаляций. Беродуал сочетает в себе положительные качества беротека (быстрота действия, выраженный бронхолитический эффект, особенно в терминальных отделах респираторного тракта) и атровента (длительность действия, бронходилатирующий эффект на всех уровнях бронхиального дерева), что подтверждается при сравнительной оценке воздействия беротека, атровента и беродуала на функцию внешнего дыхания (ФВД). Прирост показателей ФВД под влиянием беротека происходит быстрее, чем при использовании беродуала, но эффект его значительно кратковременнее. Снижение основных показателей ФВД (жизненная емкость легких, ОВФ 1 П 75 , П 50 , П 25 ) происходит уже через 2 ч после ингаляции беротека и не ранее чем через 3-4 ч после применения беродуала. Атровент дает более медленный прирост основных показателей (через 1-2 ч) и более постепенное их снижение (через 4-5 ч). Однако наибольший прирост спирометрических параметров наблюдается под влиянием беротека и беродуала. Таким образом, наиболее приемлемыми ингаляционными препаратами бронходилатирующего действия являются комбинированные средства, включающие бета-2-агонисты и антихолинергические средства. Эффективно и сочетание теофиллина с бета-2-симпатомиметиками. Пролонгированный препарат эудур (теофиллин + тербуталин), выпускаемый за рубежом, сочетает в себе быстроту действия симпатомиметика с длительным эффектом пролонгированного теофиллина.
Особое место среди бета-2-симпатомиметиков занимает спиропент, выпускаемый в таблетках по 0,02 мг. Препарат оказывает не только бронхолитическое действие, но и эффективно стимулирует цилиарную функцию, уменьшает секрецию гликопротеинов бокаловидными клетками, обладает секретолитическими, противоаллергическими свойствами, хорошо переносится при коронарной недостаточности и нарушениях ритма. Особенностью спиропента являются быстрый бронходилатирующий эффект, наступающий через 5-10 мин после приема препарата, а также пролонгированное действие — до 12 ч. Применение пролонгированных препаратов при курсовом лечении позволяет при правильном приеме отказаться от внутривенного введения эуфиллина, что особенно ценно для лечения в амбулаторных условиях.
Отхаркивающая терапия при обструктивном синдроме особенно важна в случаях выраженных нарушений МЦТ, когда требуется восстановление эффективного бронхиального дренажа. Диагностика нарушений МЦТ, кроме клинического обследования, включает, как указывалось выше, оценку основных его показателей: скорости и реологических свойств мокроты. Нарушение тех или иных показателей МЦТ и определяет дифференцированное назначение отхаркивающих препаратов, которые классифицируют по механизмам действия следующим образом [6]: 1) стимулирующие выведение слизи: бета-2-симпатомиметики, производные теофиллина; 2) непосредственно разжижающие бронхиальный секрет: производные тиолов — ацетилцистеин (мукосольвин), мистаброн; протеолитические ферменты — трипсин, химотрипсин, профезим и др.; 3) уменьшающие внутриклеточное образование слизи: S-карбоксиметил-L-цистеин (мукодин); 4) стимулирующие образование сурфактанта — бромгексин (бисольвон), ласольван (амброксол); 5) регидратанты секрета — минеральные соли, эфирные масла. Препараты 1-й группы — производные теофиллина и бета-2-симпатомиметики, стимулируя цилиарную активность, увеличивают скорость МЦТ [6]. Однако у больных с длительным и тяжелым течением заболевания на фоне поражения и атрофии мерцательного эпителия эти препараты существенного влияния на МЦТ не оказывают. Поэтому в условиях цилиарной недостаточности единственно возможным путем восстановления дренажной функции бронхов является улучшение реологических показателей мокроты, облегчающее ее откашливание. Отхаркивающие препараты разных групп неодинаково влияют на реологические показатели мокроты. Так, препараты 2-й группы — производные тиолов и протеолитические ферменты непосредственно разжижают мокроту (муколитическое действие). Причем производные тиолов разрывают дисульфидные «мостики», а протеолитические ферменты — пептидные связи гликопротеинов геля мокроты. И в том, и в другом случае происходят эффективный муколиз и снижение вязкоэластических свойств мокроты, что облегчает ее эвакуацию из дыхательных путей. Близкий по строению к тиоловым производным препарат 3-й группы карбоксиметилцистеин (мукодин) угнетает внутриклеточное образование слизи, тем самым уменьшая обтурацию просвета бронхов, Кроме того, имеются данные о муколитическом действии этого препарата [7]. К наиболее часто применяемым современным отхаркивающим средствам относятся препараты 4-й группы — стимулирующие образование сурфактанта бромгексин (бисольвон) и его производное ласольван (амброксол). Изучение механизма действия этих препаратов [3] показало, что они, стимулируя образование сурфактантов легкого, обладающих высокой поверхностной активностью, способствуют снижению адгезии бронхиального секрета и тем самым облегчают его отхождение из дыхательных путей. В дальнейшем по мере нормализации МЦТ снижаются и вязкоэластические показатели секрета [3]. Положительной чертой действия этих препаратов является быстрота. После приема таблеток ласольвана эффект наблюдается через 20-30 мин, а после внутривенного его введения — в первые минуты, что позволяет эффективно восстанавливать дренажную функцию бронхов даже в состоянии астматического статуса. Преимущественное влияние на адгезию мокроты оказывают и препараты 5-й группы — регидратанты секрета: минеральные соли и эфирные масла, широко применяемые в клинике до настоящего времени. Меньшая эффективность их по сравнению с современными препаратами компенсируется широкой доступностью и отсутствием побочных явлений. Из препаратов этой группы, по нашим данным, самое эффективное отхаркивающее действие оказывают ингаляции щелочи (1-4% раствор бикарбоната натрия). Использование щелочных ингаляций наряду с другими отхаркивающими средствами в комплексном лечении больных обеспечивает постоянный отток бронхиального содержимого у большинства пациентов. Положительным является и непосредственное разжижающее действие щелочи на мокроту со снижением ее вязкоэластических показателей.

В приведенную классификацию не вошел один из современных препаратов комплексного действия — синекод (интуссин) в каплях и таблетках. Препарат является эффективным противокашлевым средством ненаркотического действия. В отличие от других противокашлевых средств, особенно кодеиновой группы, он не угнетает, а наоборот, улучшает отхождение бронхиального содержимого, обладает умеренными и бронхолитическими и секретолитическими свойствами [4, 5]. Особенно рекомендуется его применение у больных с непродуктивным кашлем, так как, с одной стороны, он уменьшает кашель, а с другой — улучшает отхождение мокроты. В зависимости от реологических свойств мокроты дифференцированная отхаркивающая терапия может быть представлена следующим образом (см. таблицу). Однако следует отметить, что такие производные тиолов, как ацетилцистеин, протеолитические ферменты, вызывают бронхоспазм, поэтому абсолютно противопоказаны при бронхиальной астме.
Динамическое исследование реологических свойств мокроты во время лечения дает возможность своевременно заменить один отхаркивающий препарат на другой или применить сочетание отхаркивающих средств. Так, на 1-5-й день лечения ласольваном мы отметили повышение у больных вязкоэластических показателей мокроты [3]. Своевременное включение в терапию мукодина, мистаброна и других препаратов с целью снижения вязкоэластических свойств может существенно облегчить отхождение мокроты и ускорить нормализацию показателей МЦТ.
Когда в развитии обструктивного синдрома участвуют и бронхоспастический, и обтурационный механизмы, необходимо сочетать бронхолитические и отхаркивающие препараты, соотношение которых определяется преобладанием того или иного механизма. Важное значение в таких случаях приобретают препараты (например, спиропент), влияющие как на бронхиальную проходимость, так и на бронхиальную секрецию. В процессе терапии, особенно при ингаляционном введении отхаркивающих средств, рекомендуется в первую очередь применять бронхолитики, а затем отхаркивающие препараты, так как на фоне уменьшения бронхоспазма эффективность последних существенно возрастает. Таким образом, современная терапия обструктивного синдрома должна быть не только комплексной, но и максимально патогенетической, т. е. должна проводиться с учетом механизмов развития патологического процесса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Ворохов А.И. Хронические неспецифические заболевания легких. — М., 1985.— с. 40-46.
2. Чучалин А.Г. Колганова Н.А. Трескунов В.К. и др.// Симпозиум «Новые терапевтические возможности лечения бронхиальной обструкции»: Материалы. — М., 1984.
3. Чучалин А.Г., Солопов В.Н., Колганова Н.А. // Симпозиум Препарат ласольван при лечении бронхолегочных заболеваний. Материалы.—М., 1986.
4. Drux H. // Prakt. Arzt. — 1964. — Bd 18. — S. 683.
5. Ewert E.G. // Z. Ther. — 1968. — № 2. — S. 96-101.
6. Lauber B. // Krankenhausarzt. — 1983. — Bd 56, № 12. — S. 988-998.
7. Richardson P. S., Phipps R.J. // Pharmacol. Ther. — B. — 1978. — Vol. 3, №4. —P. 441-479.

MODERN BRONCHOLYTIC AND EXPECTORANT THERAPY IN PATIENTS WITH
CHRONIC NONSPECIFIC PULMONARY DISEASES

V. N. Solopov, N. A. Kolganova, A. G. Chuchalin

Summary

Correction of the obstructive syndrome in patients with chronic nonspecific pulmonary diseases using modern broncholysants and expectorants is considered. The chief mechanisms of the formation of the obstructive syndrome (bronchospastic and obturation ones as a result of mucociliary transport disorder) are described. The authors propose a scheme of differential clinicolaboratory diagnosis of the above mechanisms of bronchial permeability disorder. Modern broncholysants and expectorants are characterized, mechanisms of their action and practical aspects of their application in chronic nonspecific pulmonary diseases are discussed.

«Терапевтический архив», 1987, №12, с. 96-99.