Научные статьи

В.Н. Солопов

ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
(взгляд на проблему)

В последние десятилетия во всем мире в десятку основных причин смерти вошла бронхиальная астма. В настоящее время ежегодно от этого недуга умирают 2 млн. человек. А ведь еще 30-40 лет назад астма считалась достаточно тяжелым, но не смертельным заболеванием, хотя о случаях смерти больных и сообщалось в литературе. Так, с конца XIX до 30-х годов XX века описано не более 100 случаев смерти астматиков, причем 1/5 этих случаев прямо не связана с астмой. Сегодня ситуация коренным образом изменилась, поскольку появилась новая проблема — внезапная смерть от астмы. Только во Франции ежегодно регистрируется не менее 2000 случаев внезапной смерти астматиков трудоспособного возраста.
Первая волна внезапных смертей от астмы прокатилась по странам Западной Европы, в частности по Великобритании, в 50-60-х годах, когда молодых астматиков находили мертвыми с зажатыми в руках баллончиками с бронхорасширяющими аэрозолями, впервые появившимися тогда на фармацевтическом рынке. Эти трагические финалы многие исследователи объясняли несовершенством самих препаратов: недостаточной селективностью производных адреналина, их побочным кардиотоксическим действием, а также так называемым эффектом блокады бронхорасширяющих бета-2-рецепторов продуктами метаболизма этих фармпрепаратов.
Шли годы. Бронхорасширяющие аэрозоли стали высокоселективными, а случаи внезапной смерти продолжали регистрироваться с фатальной неизбежностью. Для лечения астмы начали применяться более мощные препараты — стероиды в таблетированной и аэрозольной формах — и верилось, близится решение этой проблемы. Но болезнь оказалась слишком коварной — смертность от астмы, например в США, за последние 10 лет увеличилась в 2 раза. Самая же неприятная сторона этой проблемы заключается в непредсказуемости ситуации: любой удовлетворительно чувствующий себя астматик, принимающий самые мощные гормональные препараты, не застрахован от внезапной смерти. Многим ситуация представлялась тупиковой.
Когда возникает необходимость решения какой-либо научной проблемы, полезно вспомнить, как она возникла. В этом смысле проблема внезапной смерти оказывается тесно связанной с историей лечения астмы. Логический анализ известных научных фактов позволяет представить их в следующей последовательности.
1. С начала XX века, практически сразу после открытия, выделения и синтеза адреналина, началось его широкое применение для лечения астмы. Он оказался самым эффективным и безопасным из существовавших в то время средств: описаны случаи, когда больным для купирования приступов астмы делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. И при таком широком использовании адреналина не наблюдалось повышения смертности от астмы, хотя его применение вызывало ряд побочных эффектов.
Как известно, адреналин стимулирует aльфа-рецепторы кровеносных сосудов, бета-1-рецепторы сердца и бета-2-рецепторы бронхиальной мускулатуры. Положительная сторона такого действия — сужение сосудов микроциркуляторного русла и уменьшение воспалительного отека слизистой бронхов, а также снятие спазма гладкой мускулатуры и бронходилатации. Побочные же эффекты адреналина — повышение периферического сосудистого сопротивления с развитием артериальной гипертензии и тахикардия. Стремление специалистов устранить побочные эффекты адреналина и определило тактику дальнейших фармакологических исследований: создание препаратов с селективным бета-2-стимулирующим действием.
2. Уже в 30-40-е годы нашего столетия появились первые бета-стимуляторы: изопропилнорадреналин и орципреналин. И именно с конца 30-40-х годов, стали описываться летальные исходы или ухудшения состояния астматиков после введения им адреналина на фоне предшествующих ингаляций синтетических его аналогов.
3. А уже в 50-60-е годы на фоне широкого применения синтетических бронхорасширяющих препаратов стали регистрироваться эпидемии внезапных смертей от астмы. Как уже говорилось, исследователи увидели причину несчастных случаев в несовершенстве бронхорасширяющих препаратов. Однако синтез высокоселективных бета-2-стимуляторов (из наиболее известных можно назвать альбутерол и фенотерол) не решил проблемы внезапной смерти от астмы.
4. В то же время появилась концепция о функциональной недостаточности симпатико-адреналовой системы больных астмой, что стимулировало ее активное изучение. Однако оказалось, что содержание эндогенного адреналина и норадреналина в крови у больных с тяжелым течением астмы превышает физиологическую норму в 5-10 раз, а тяжесть состояния пациентов прямо коррелирует с концентрацией катехоламинов. Гипотеза о недостаточности адреналина была опровергнута, но никто не предположил при этом, что причиной тяжелого состояния или внезапной смерти может быть повышенная концентрация собственных катехоламинов. Этого не произошло, по-видимому, по той причине, что только 15-20 лет спустя был установлен следующий научный факт.
5. Случаи внезапной смерти от астмы отмечаются у лиц эмоционально неустойчивых (т.е. потенциально реагирующих на стрессовые ситуации большим выбросом эндогенных катехоламинов).
Объяснить эти факты можно только следующим образом: случаи внезапной смерти от астмы вызываются не применением отдельно взятых синтетических симпатомиметиков, а их взаимодействием с экзогенным или эндогенным адреналином в организме больного. Это предположение нашло подтверждение при изучении в нашем центре реакции бронхиального дерева на последовательную ингаляцию бета-2-симпатомиметика (беротека) и адреналина. Результат исследований превзошел все ожидания: оказалось, что у одинаковых на первый взгляд больных взаимодействие адреналина с его синтетическими аналогами было абсолютно противоположным. У одних пациентов взаимодействие беротека и адреналина приводило к положительному результату, у других было достаточно нейтральным, а у третьих — парадоксальным: ингаляция адреналина после беротека вызывала затруднение дыхания (зафиксированное компьютерной спирометрией) или приступ удушья, иногда довольно тяжелый. Стало совершенно ясно, почему в одних случаях действие адреналина для больного спасительно, а в других — убийственно.
С одной стороны, это результат своеобразного конфликта, спровоцированного взаимодействием адреналина с селективными бета-2-симпатомиметиками. С другой стороны, конфликт развивается вследствие того, что синтетические аналоги адреналина с селективным бронхорасширяющим действием не обладают всеми свойствами естественного адреналина (в частности, воздействием на воспалительный отек слизистой бронхов) и вследствие этого не могут влиять на все патологические механизмы астмы. Изучение механизма возникновения стимулированной адреналином бронхоконстрикции выявило, что она связана с aльфа-стимулирующим действием последнего, т, е. именно с тем действием, которое не оказывают синтетические бронхорасширяющие средства. Вначале aльфа-стимулирующий эффект адреналина, устраняющий воспалительный отек слизистой бронхов, является благоприятным, поскольку улучшает проходимость дыхательных путей. По мере прогрессирования болезни этот эффект извращается и вызывает достаточно выраженную бронхоконстрикцию. Механизм этого конфликта описан нами в книге «Эволюция астмы: адреналин лечит, адреналин убивает» (1992). Конфликт тесно связан с эволюцией самого заболевания и индивидуальными особенностями пациента, а его смертельная опасность заключается в том, что он постоянно провоцируется взаимодействием ингалируемых синтетических бронхорасширяющих веществ с собственной адреналовой системой астматика. К счастью, реализоваться он может только в стрессовых условиях (физическое и эмоциональное перенапряжение, экстремальные ситуации), сопровождающихся большим выбросом эндогенных катехоламинов в кровь, что и проявляется феноменом внезапной смерти больного.
Парадокс ситуации, при которой высокоселективные лекарственные средства не всегда являются полезными, напоминает период, когда в Европе и Америке стали широко использовать рафинированные углеводы и жиры. И природа наказала человека: повысилась заболеваемость атеросклерозом, ожирением, участились и другие заболевания, связанные с издержками цивилизации. Тогда человечество начало возвращаться к естественным продуктам питания, предпочитая их рафинированным субстратам.
Аналогичным образом обстоит дело и с лечением астмы. Высокоселективные, как бы рафинированные, производные адреналина в известном смысле не являются полноценными. И поэтому принятое во всем мире фармакологическое тестирование с этими препаратами вводит в заблуждение врачей относительно состояния их пациентов, поскольку не отражает реальной ситуации. Вот почему во многих случаях новые комбинации фармакологических агентов — бета-2- + альфа-агонисты — являются реальной альтернативой «рафинированным» бронхорасширяющим субстратам. Однако при этом не следует забывать, что астма развивается и прогрессирует по определенному закону: в одних случаях адреналин спасает, а в других убивает (это относится и к другим aльфа-стимуляторам). И эта закономерность повторяется в виде «волн», которые можно прогнозировать, поскольку, отражая процесс прогрессирования аллергического воспаления в бронхиальном дереве, они тесно связаны с длительностью и особенностями заболевания (см. рисунок).

Рис. Эволюция бронхиальной обструкции у больных астмой

Начальная «волна воспаления» наблюдается в дебюте и первые 8-9 лет заболевания. В этот период показатели бронхиальной проходимости у астматиков достаточно высоки, и поэтому бронхоконстрикторная реакция на адреналин проявляется феноменом так называемой нестабильной (в отечественной интерпретации — «нервно-психической») астмы: эмоциональная неустойчивость, стрессовые ситуации или нервно-психическое перенапряжение вызывают затруднения дыхания или приступы удушья. Уже в этот период встречаются больные, у которых нарушение проходимости дыхательных путей не корригируется назначением симпатомиметиков, в связи с чем астма протекает достаточно тяжело. А через 10-12 лет после начала болезни на фоне прогрессирования бронхиальной обструкции и снижения показателей функции дыхания появляется вторая «волна воспаления», и вполне закономерно положительный ответ на адреналин сменяется отрицательным. В этот период у больных с «нестабильной» астмой бронхоконстрикторный ответ на адреналин превышает бронхорасширяющий ответ на беротек, что и является патогенетической основой неожиданно возникающих тяжелых приступов удушья. В условиях тяжелых эмоциональных потрясений, нервно-психических и физических перегрузок, сопровождающихся у этих больных выбросом в кровь огромного количества эндогенных катехоламинов, и наблюдаются случаи внезапной смерти.
Как видно из рисунка, на этой стадии выявляются также случаи тяжелой астмы, не контролируемой назначением бронхорасширяющих средств. И если предположить, что дальнейшее прогрессирование болезни подчиняется найденным нами закономерностям, то в среднем через 12-15 лет после ее дебюта появляется следующая, третья «волна воспаления», определяющая перспективы и прогноз болезни у находящихся на этой стадии пациентов.
На рисунке видно, что астма, как и человек, рождается, растет, взрослеет, стареет и умирает к сожалению, вместе с пациентом. Но уже сегодня знание закономерностей, лежащих в основе эволюции этого заболевания, дает возможность предотвратить печальный исход, поскольку найдены не только количественные, но и качественные критерии. Они позволяют решить вопросы: на каком этапе находится болезнь у каждого конкретного пациента, насколько велик риск внезапной смерти от этого заболевания и как его предотвратить. На основе выявленных закономерностей появляется реальная возможность создания компьютерных программ, позволяющих объективно решать вопросы лечения и прогнозирования течения астмы.
Знание этих закономерностей поможет избежать многих проблем и в области создания новых противоастматических средств. В настоящее время ведущие западные фирмы начинают выпускать пролонгированные селективные бронхорасширяющие препараты. Бесконтрольное их использование, на наш взгляд, резко повышает риск внезапной смерти, поскольку при этом увеличивается время, в течение которого возрастает вероятность возникновения aльфа-стимулированной бронхоконстрикции. И это подтверждается данными других исследователей о том, что пролонгированные симпатомиметики могут «маскировать» ухудшение состояния астматиков. Но это совсем не означает, что данные препараты не нужны. Они необходимы, но назначение их должно основываться не на описательной, субъективной медицине XX века, а на математически точной, компьютерной медицине XXI века.